Inhibitory kinas

Vedoucí výzkumného programu: Vladimír Kryštof

 

Roscovitine-CDK2

Roskovitin a jeho pyrazolopyrimidinový isoster v aktivním místě CDK2. Převzato z J. Med. Chem. 2011, 54, 2980–2993.

Fosforylace protein představuje univerzální mechanismus regulace aktivity protein zapojených prakticky ve všech buněčných procesech, včetně proliferace a buněčného cyklu. Cyklin-dependentní kinasy (CDK) jsou enzymy, které hrají klíčovou roli v rozhodování o vstupu do buněčného cyklu (CDK4 a CDK6), ovládají replikaci DNA (CDK2) a zahajují mitózu (CDK1). Některé další enzymy z rodiny CDK se podílejí na odlišných procesech, jako je transkripce mRNA a její sestřih, apoptóza, buněčná motilita, sebeobnovování kmenových buněk, spermatogeneze, funkčnost neuronů.

V nádorech byly identifikovány četné abnormality vztahující se k aktivitám některých CDK. Mezi nejčastější patří mutace nebo umlčování exprese inhibitoru p16INK4A, mutace RB1 nebo jeho inaktivace na proteinové úrovni, deregulace cyklinů třídy D, amplifikace genu kódujícího CDK4 nebo cykliny třídy E. Identifikace těchto molekulárních změn iniciovalo vývoj nízkomolekulárních inhibitorů CDK, které proliferaci blokují a indukují smrt nádorových buněk. Jejich využití v buněčné biologii a experimentální onkologii se přímo nabízelo.

liver-cancer

Reprezentativní morfologie endogenního karcinomu jater myši neléčené (c) a léčené dvěma inhibitory CDK. Převzato z Mol Cancer Ther 2013;12:1947-1957.

Spolu s postupným nárůstem poznatků o funkcích CDK jak v normálních tak v transformovaných buňkách byly po celém světě zahajovány výzkumné program, směřující k vývoji inhibitorů jako protinádorových léčiv. Také v naší laboratoři byly připraveny a charakterizovány některé inhibitory CDK, a to zejména na bázi purinu a jemu isosterních heterocyklických systémů, jako jsou 8-azapuriny, pyrazolo[4,3-d]pyrimidiny nebo pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triaziny. Nejúčinnější sloučeniny vykazují vynikající účinky nejen v biochemických experimentech, ale take na buněčné úrovni či v myších modelech. Jejich protinádorová účinnost přitom není dána jen negativním vlivem na proliferaci nádorových buněk. Nedávno jsme totiž zjistili, že inhibice CDK5 může mít rovněž významný protinádorový vliv, a to v kontextu nádorové angiogeneze.

LGR1404-6

Inhibitory LGR1404 a LGR1406 výrazně omezují tvorbu cév v kuřecí chorioallantoidní membráně ovlivněné VEGF. Převzato z PLoS ONE 2013; 8(1): e54607.

Naše sloučeniny jsou schopny zastavovat proliferaci cévních endotelových buněk, blokovat jejich migraci a dokonce výrazně omezovat tvorbu nových cév ve zvířecích modelech. Tyto projevy jsou nejspíše dány právě inhibicí CDK5 v endotelových buňkách.

Nízkomolekulární inhibitory CDK proto považujeme za velmi atraktivní skupinu potenciálních protinádorových léčiv s vícenásobným mechanismem účinku. Vývoj a charakterizace inhibitorů proteinkinas na méně probádaných heterocyklických systémech je proto jedním z našich současných výzkumných záměrů.